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全世界都在找新冠肺炎的特效藥。

目前到底有沒有新冠特效藥呢？先來看兩個有意思的問題：

蝙蝠，為什么身上能攜帶超過 170 多種兇險無比的病毒，卻能免受其害呢？

人類能否可以從蝙蝠身上找到對付多種病毒的普適性思路？

“超級毒王”蝙蝠，一個萌萌噠卻開了掛的哺乳動物

近日，清華大學結構生物學高精尖創(chuàng)新中心、杜克-新加坡國立大學醫(yī)學院、中國疾控中心、中科院動物研究所、美國杜克大學的研究團隊聯(lián)合在論文預印本網(wǎng)站BioRxiv在線發(fā)表了一項最新研究，“Orthogonal genome-wide screenings in bat cells identify MTHFD1 as a target of broad antiviral therapy”。

這項研究對蝙蝠細胞的兩萬多個基因挨個進行篩查后，發(fā)現(xiàn)一個共同的新宿主基因：MTHFD1。

再接再厲，研究團隊最終發(fā)現(xiàn)宿主蛋白基因MTHFD1的抑制劑carolacton可有效抑制新冠病毒的復制。

Carolacton是一種天然產(chǎn)物，被作為抗生素候選分子用于抑制細菌的菌膜生成。

令人振奮的是，通過與中國疾控中心合作，研究團隊發(fā)現(xiàn)carolacton也能有效的抑制新冠病毒在人體細胞中的復制，而且抗病毒有效濃度遠遠低于細胞毒性濃度，展示出了良好的成藥性。

清華大學主導的這項研究也不是專門為了針對COVID-19，而是目標直指星辰大海，他們好奇得想要解開“為啥蝙蝠百毒不侵”的謎團，進而發(fā)明出能抵抗所有病毒的藥物，使人類徹底擺脫病毒的危害，沒想到順帶把COVID-19也給解決了……

其實病菌與人體的免疫系統(tǒng)已經(jīng)博弈了千萬年，雙方在較量中同步進化，各有輸贏。

人類免疫系統(tǒng)主要面對兩大對手，一種是細菌，一種是病毒。

細菌（病原細菌）一般是人體細胞1/10，它們侵入細胞內部，汲取細胞營養(yǎng)，致使器官壞死。霍亂弧菌、梅毒、麻風、白喉、結核桿菌都是人類殺手，近代人類發(fā)現(xiàn)青霉素等抗生素，對病原細菌取得了暫時性戰(zhàn)略勝利。

另一大對手是病毒，比細菌、細胞小數(shù)千倍，它侵入細胞內部，汲取營養(yǎng)瘋狂復制，最后脹破細胞噴涌而出，如法炮制致使人類死亡。

多年來治療病毒主要依靠疫苗。

經(jīng)過幾百年現(xiàn)代醫(yī)學干預之后，細菌逐漸妥協(xié)，越來越傾向于寄生。病毒依然頑強，繼續(xù)與人類對抗到底。

總體來說，人類依靠醫(yī)學發(fā)展占得上風，但這次COVID-19病毒打響了“反擊戰(zhàn)”，給驕傲自大的人類當頭棒喝。

從SARS、埃博拉，到2019年的新冠肺炎，病毒引起的傳染性疾病一直嚴重危害全人類健康，痛定思痛，我們深刻體會到當務之急是對于抗病毒藥物的研發(fā)。

人類急需通用的抗菌藥！

傳統(tǒng)的抗病毒藥物以病毒蛋白作為靶點，它們在應對不斷出現(xiàn)的多種不同類別的病毒時很難發(fā)揮作用，而且病毒也很容易通過突變自身基因而產(chǎn)生耐藥性。

由于多種病毒在細胞內復制需要很多共同的宿主蛋白才能完成復制周期，所以有沒可能開發(fā)一種普遍性藥物，能同時抵抗多種兇殘的病毒？這正是此次聯(lián)合研究的目的所在。

6500萬年前，一場地球浩劫導致了恐龍的大滅絕，而蝙蝠幸存了下來。

沒點看家本領怎么行？

諸多證據(jù)支持蝙蝠是人類史上幾次大規(guī)模致病病毒的共同天然宿主，病毒從蝙蝠到某個中間宿主傳播最導致疫情大爆發(fā)。

為什么蝙蝠能跟170多種劇毒和諧生存？

1. 蝙蝠是唯一會持續(xù)飛行的哺乳動物，飛行造成它的基因跟其他哺乳動物或人都不同，這個基因決定它的免疫通路會保持一定量的防御狀態(tài)，但不會免疫過激。

當感染SARS等病毒時，人最后會死于過度炎癥反應，但蝙蝠的炎癥反應和先天免疫不會過激，所以它很安全。

2. 蝙蝠體內總是保持了一定量的干擾素表達。干擾素是一個很關鍵的抗病毒蛋白，能在蝙蝠體內開啟“全天候保護”的防御機制

基于以上背景，研究團隊開始用“窮舉法”來對基因做篩選。通過CRISPR和siRNA技術，研究者分別構建了黑妖狐蝠腎上皮細胞的全基因組CRISPR文庫和蛋白siRNA低表達文庫。然后挨個敲除基因觀察與流感病毒復制的反應。

實驗共敲除了21,300個不同的基因，分別干擾了18,328個不同mRNA，從中找到了20多個病毒復制所依賴的宿主因子。然后再拿腮腺炎病毒和察卡病毒來一遍。

結果還真讓研究者給找到了！

研究人員分別在兩種文庫細胞中發(fā)現(xiàn)了幾十種可能的“材料”，其中兩組都發(fā)現(xiàn)了同一個病毒關鍵宿主因子MTHFD1。

同時，MTHFD1在蝙蝠體內表達量顯著低于人類。

蝙蝠因為這種“材料”特別少，所以病毒在它們體內的增殖效率很低。再加上蝙蝠超強的免疫系統(tǒng)，導致病毒在蝙蝠體內很難像在人體中那樣快速增殖。

研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)， MTHFD1的抑制劑carolacton，對于上述病毒的復制有非常強的抑制作用。這個現(xiàn)象在蝙蝠和人類細胞都很顯著。

據(jù)悉，研究團隊后續(xù)將在動物感染模型上進一步對carolacton及其衍生物的抗病毒功能進行臨床前測試，希望能將其作為一種廣譜抗病毒藥物早日推向臨床。

這個研究有多么重要的意義？

堪比人類在同細菌的戰(zhàn)斗中，明發(fā)現(xiàn)了抗菌的青霉素！