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隨著細胞免疫治療的蓬勃發(fā)展和臨床試驗的井噴，各種新興的細胞藥物給腫瘤治療領域帶來了質的飛躍。截止2022年4月15日，全球腫瘤免疫治療在研管線中有2756種細胞治療藥物，相比2021年的2031種細胞療法藥物，有36%的增長[1]。其中，以嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞療法為代表的技術迅速改變了血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)展趨勢，并已占目前正在開發(fā)或市場上細胞療法的一半以上。

圖源：參考文獻1

今年2月，“CAR-T之父”Carl June教授領銜的團隊在《自然》發(fā)表了一篇關于CAR-T療法的重要論文，通過長期研究發(fā)現(xiàn)，CAR-T療法的效果可以持續(xù)10年之久[2]！截至目前，美國FDA批準了六款產品上市，而國內也在2021年上市了兩款CAR-T細胞治療藥品。這一療法的商業(yè)化，給“癌癥能否被治愈”這一困擾人類的難題帶來了一個新的解決方案。

主流的細胞療法概覽

臨床試驗中最常見的細胞療法包括：CAR-T細胞療法、TCR-T細胞療法、TIL療法、NK細胞療法以及誘導多能干細胞源（iPSC）的細胞療法。其中，CAR-T細胞療法在血液瘤取得了矚目的成就，正在向攻克實體瘤努力，TCR-T和TIL在某些實體瘤中的表現(xiàn)讓人興奮，NK和iPSC也展現(xiàn)巨大的潛力。

1、CAR-T細胞療法

CAR-T細胞療法使用患者自身的T細胞，在體外改造后帶上精準靶向腫瘤細胞的嵌合抗原受體（CAR），然后回輸?shù)交颊唧w內，用于識別和攻擊腫瘤。由于使用患者自身的T細胞，可以防止宿主免疫系統(tǒng)的排斥。但同時，體外對T細胞進行改造和擴增需要3-4周的時間，且屬于定制產品很難標準化。因此，“現(xiàn)貨型”CAR-T細胞是目前的一大研究趨勢。

2、TCR-T細胞療法

TCR-T跟CAR-T細胞療法一樣都涉及T細胞表面的抗體改造，二者區(qū)別在于，CAR-T細胞靶向表面抗原，不受MHC類別限制；而TCR-T細胞，通過MHC依賴的方式靶向表面和胞內靶點。

3、TIL細胞療法

腫瘤內部或附近的淋巴細胞已經具有識別和殺傷腫瘤細胞的能力，通過體外分離擴增并回輸至病人體內，可以擴大免疫應答，加強腫瘤殺傷作用，即是TIL療法的原理。與CAR-T療法的區(qū)別如下圖：

圖源：參考文獻3

4、NK細胞療法

NK細胞與T細胞不同，它們直接檢測并摧毀受感染和惡性細胞，而不必被激活或“訓練”以對癌細胞作出反應。根據思路的不同，可分為經過IL-2、IL-15等細胞因子的活化處理的NK細胞和基因工程化NK細胞（如CAR-NK）。

5、iPSC

iPSC是指利用病毒或非病毒載體技術對已分化的成體細胞進行重編程所獲得的具有多向分化潛能的干細胞，具有類似于人胚干細胞的多能性。在培養(yǎng)過程中通過加入特定誘導因子進行刺激及定向誘導，可將iPS細胞誘導分化為目標細胞，如iPSC來源MSC用于骨關節(jié)炎的治療、iPSC來源的NK細胞療法、iPSC來源的CAR-T細胞療法等。

細胞療法開發(fā)的主要挑戰(zhàn)

盡管近年來細胞療法取得了顯著的臨床進展和商業(yè)成功，多種療法發(fā)展勢頭良好。但我們也要看到目前依舊存在許多挑戰(zhàn)，例如，細胞來源問題、安全性的保障、降低與宿主免疫系統(tǒng)的不良反應以及可及性和可支付性的問題。

-->目前上市的細胞療法都為自體T細胞療法，從患者體內獲得的種子細胞難以保證質量，經過細胞純化、基因改造、規(guī)模化擴增，冷凍保存到臨床使用，是一個復雜且必須保證細胞的關鍵質量屬性的過程，這也是細胞臨床治療成功的關鍵。

-->細胞療法另一個挑戰(zhàn)是安全性，包括產品生產過程異質性和關鍵質量屬性的變化、輸注后不良反應的控制及長期在體的安全性。供體不同引起的細胞異質性、工藝不同引起的產品異質性和患者疾病微環(huán)境不同引起的治療異質性及在細胞制造工藝中引入異質性都有可能引起宿主的細胞因子風暴和神經毒性作用。

-->目前上市的產品價格高昂，在個人定制療法的前提下很難降低成本，雖然已有不少商業(yè)險涵蓋了細胞療法，但其可及性可支付性將是一個長期困擾產品普遍應用的因素。

細胞療法的發(fā)展趨勢

為了應對細胞治療中的上述挑戰(zhàn)，主要有以下幾個研究方向：

1、通用型細胞療法的研發(fā)

為了解決自體細胞療法的諸多問題，“現(xiàn)貨型”通用細胞療法成為助攻方向，包括通用型T細胞療法、體內T細胞療法、iPSC來源的免疫細胞療法等，在解決生產耗時過長、工藝難以規(guī)范、產能難以提高及生產成本昂貴方面有明顯的優(yōu)勢，有望提高細胞療法的可及性。

2、安全性的解決策略

通過沉默在CRS中發(fā)揮重要作用的細胞因子的shRNA以抑制細胞因子的釋放，提高安全性；使用非基因編輯工具來減少脫靶風險，使用非病毒載體來實現(xiàn)快速編輯持久性應答；使用如含海藻酸鹽的凝膠MASTER等半滲透性生物材料和水凝膠來改善治療細胞的輸送、活力、保存和安全性；通過對CAR結構的改造（如雙特異性CAR）來減少復發(fā)風險和阻止副作用的發(fā)生。

3、攻克實體瘤

由于缺乏特異性的癌細胞表面靶點，CAR-T細胞進入實體瘤組織困難，難以浸潤腫瘤組織以及腫瘤微環(huán)境對CAR-T細胞的免疫抑制等，CAR-T細胞療法運用于實體瘤治療的進展并不順利，而這也是研究人員的突破方向。胃癌中CLDN18.2靶點的運用已取得突破，NKG2DL、GUCY2C、MUC1*、MSLN等靶點也取得可喜進展。此外，TCR-T細胞療法在軟組織肉瘤和默克爾細胞癌也帶來突破進展，TIL療法今年有可能實現(xiàn)第一款產品的上市等等，某些實體瘤的攻克已近在眼前。

總結

細胞療法是目前腫瘤免疫治療中發(fā)展最快、應用最廣的研究熱點，已上市細胞治療產品獲得了不錯的成效，而更多產品正在積極的臨床研究中。為了推進細胞治療行業(yè)“產學研醫(yī)”深度交流，共促行業(yè)穩(wěn)健發(fā)展，生物谷將于9月20-21日舉辦“第十三屆細胞治療大會”，邀您共話細胞治療新未來。

參考文獻：

[1]Saez-Ibañez AR, Upadhaya S, Partridge T, Shah M, Correa D, Campbell J. Landscape of cancer cell therapies: trends and real-world data. Nat Rev Drug Discov. 2022 Jun 1. doi: 10.1038/d41573-022-00095-1. Epub ahead of print. PMID: 35650421.

[2]Melenhorst, J.J., Chen, G.M., Wang, M. et al. Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4+ CAR T cells. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04390-6

[3] Qin S S , Melucci A D , AC Chacon, et al. Adoptive T Cell Therapy for Solid Tumors: Pathway to Personalized Standard of Care[J]. Cells, 10(4):808.