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生命的起點是一個細胞。無論是血液、大腦、和肝臟細胞都可以追溯回這個單細胞胚胎或受精卵。在自然界中，精子和卵子結合產生受精卵，然后分裂和分化并形成一個完整的有機體，這一過程是不可逆的。在小鼠等哺乳動物中，只有受精卵和二細胞胚胎具有真正的全能型，在此之后的細胞會迅速失去產生生命個體以及分化形成所有胚內和胚外細胞類型的能力。

在沒有生殖細胞的情況下，是否以及如何在體外建立代表生命起點的全能干細胞（TotiSCs），從而找到除自然胚胎孕育之外的其他途徑來創造或復原生命，一直是生命科學領域追求的一個目標。它吸引著代代科學家投入其中，相關的重大成果更是歷次獲得諾貝爾獎的青睞。清華大學藥學院丁勝教授也一直在探究這一生命的終極問題的答案。

2022年6月21日，清華大學藥學院丁勝教授團隊在國際頂尖學術期刊Nature發表了題為：Induction of mouse totipotent stem cells by a defined chemical cocktail 的研究論文。

在這項研究中，丁勝團隊發現了一種全新的藥物組合——TTNPB、1-Azakenpaulllone、WS6，這三種小分子藥物組合（TAW），可以將小鼠多能干細胞（PSCs）誘導成具備轉變為完整有機體潛能的全能干細胞（TotiSCs），而且可以在實驗室中保持這些誘導的細胞的全能型（胚內和胚外分化潛力）。研究團隊將這類細胞命名為——ciTotiSCs（chemically induced totipotent stem cells，化學誘導的全能干細胞）。這些細胞在轉錄組、表觀基因組和代謝組水平上類似于小鼠全能二細胞胚胎細胞。

這項研究提供了一個明確的化學藥物組合，在體外定向誘導產生全能干細胞，從非生殖細胞中創造生命，這開啟了一個全新的生命創造研究領域。

這一創新的替代路徑——從更成熟的細胞，而不是利用生殖細胞（精子和卵子）獲取生命最早的起始細胞，具有廣泛的意義。這種以非自然方式創造生命起點的發現是生物學領域的一個“圣杯”。

丁勝于1999年在美國加州理工學院獲得化學學士學位，于2003年在斯克里普斯研究所獲得化學博士學位。在2003年至2011年間在斯克里普斯研究所化學系任職助理教授、副教授。2011年在美國加州大學舊金山分校藥物化學系任職冠名資深研究員及教授。2016年，清華大學成立藥學院，丁勝任清華大學藥學院首任院長。

早在2008年，丁勝就率先開展了使用化學小分子誘導多能干細胞的研究，他也是開發和應用全新化學手段研究干細胞和再生醫學的引領者，一直致力于發現和鑒定可以調控細胞命運和功能的小分子化合物。

憑借20年對細胞命運的理解以及通過化合物調節干細胞的研究，丁勝帶領團隊選擇并篩選了數千個小分子組合。通過多輪分析，他們發現并最終確定了三種小分子的組合——TTNPB、1-Azakenpaullone、WS6（TAW），可以將小鼠多能干細胞誘導成具有全能特性的細胞。研究團隊稱這種分子組合為 TAW 雞尾酒藥物組合。

“TAW 中的每個字母代表一個已知的可調節特定細胞命運的分子，但直至這項研究才發現它們誘導全能干細胞的聯合作用。” 丁勝表示。

研究團隊詳細核實確認了 TAW 誘導后的細胞，包括它們的全能性和非多能性。這些細胞在所有的轉錄組、表觀組和代謝組水平上都通過了嚴格的分子測試標準。例如，研究團隊發現數百個關鍵基因在 TAW 細胞中被開啟。這些基因通常在全能干細胞中被發現，并被該領域的其他研究學者奉為確定全能性的標準。同時，與多能干細胞相關的基因在 TAW 細胞中處于沉默狀態。

為進一步證明 TAW 細胞具有真正的全能性，研究團隊在體外測試了它們的分化潛力，并將其注射到小鼠早期胚胎中以觀察其體內的分化潛力。他們發現，這些細胞不僅在培養皿中表現出具備真正的全能干細胞的特點，而且在體內還分化成胚內和胚外譜系。它們具備發育成胎兒和周圍卵黃囊和胎盤的潛力，這是普通全能干細胞的典型特征，而多能細胞只能發育成胎兒。

此外，研究團隊在特殊培養條件下培養由 TAW 雞尾酒藥物組合誘導的全能干細胞時，新生細胞也顯示出類似的全能特性。這一觀察結果表明，TAW 誘導的細胞在實驗室環境中可以保持全能性，從而建立一個穩定的系統。

從mESC 到 ciTotiSC 的化學定向誘導（OCT4綠色熒光標記的是多能干細胞，MERVL紅色熒光標記的是全能干細胞）

丁勝表示，這一系統非常重要，因為它將使許多關于生命起源的科學研究成為可能。科學家們可以使用該系統來操縱全能干細胞，以更好地了解生命開始時高度協調的過程。 從這個意義上來說，這篇論文邁出了探索生命起源的重要一步，為后續研究開辟了巨大的機遇。

此外，對全能干細胞的更深入的了解，具有深遠的意義，為再次創造個體生命，甚至是加速物種進化創造了可能。

丁勝表示，這項研究帶來的許多可能性都會引發爭議，雖然這些可能性在遙遠的未來才會發生，但很難預測將會帶來什么社會倫理問題。在過去十年里，科學界并為放款對人類胚胎研究的限制，而在去年，國際干細胞研究學會（ISSCR）表示將放寬培養人類胚胎不能超過14天的限制，延長科學家培養人類胚胎的時間。

最后，丁勝表示，自己的團隊高度重視倫理，但作為科學家，自己會專注于推動科學發現，為后來的研究者奠定基礎，讓他們將來擁有做出決策的知識和工具。

丁勝團隊研究成果主要參與者合影

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04967-9

中國科學院微生物研究所