欧美一级视-欧美一级视频高清片-欧美一级视频免费-欧美一级视频免费观看-午夜激情视频在线播放-午夜激情视频在线观看

新藥研發如何才能更快地開花結果，推進創新療法問世？這是醫藥行業每一名從業者都會關注的話題。近期，Nature Reviews Drug Discovery上的一篇文章向我們揭示了背后的關鍵——人類遺傳學證據。

點擊文末“閱讀原文/Read more”即可訪問原始論文頁面

文章開頭提到，在2021年，美國FDA旗下的藥物評價和研究中心（CDER）一共批準了50款創新藥。藥明康德內容團隊的總結中曾指出，從歷史數據上看，這一數字雄踞近二十年的第三位。事實上，這也延續了2017年以來的新藥井噴趨勢——2017到2021年期間，最多一年有創紀錄的59款新藥問世，最少一年也有46款新藥獲批。這250多款創新療法給全球病患帶來了新的希望。

▲2021年，FDA批準的新藥數在過去十年里為第三高，點擊圖片可觀看大圖（數據來源：公開資料整理，藥明康德內容團隊制圖）

新藥井噴的原因是什么呢？研究人員們指出人類遺傳學數據的作用不可或缺。早在2015年，一支研究團隊就指出，在那些研究較充分的疾病領域，隨著臨床階段的增進，作用機理中有遺傳學證據直接支持的藥物占比也在不斷增加——從臨床前階段到獲批階段，這一比例從2.0%激增到8.2%，表明機理上有依據的藥物更容易在臨床上走到最后。該團隊在摘要最后提到，如果能利用這些數據來選擇靶點和適應癥，應當會對新藥的成功開發帶來顯著影響。

多年過去了，當研究人員們再次回溯FDA獲批的新藥時，發現這一占比再次出現提升。在2021年獲批的50款創新藥中，有高達66%（33/50）的新藥背后有人類遺傳學證據的支持。這指的是在之前的研究中，相應靶點或與靶點結合的其他蛋白質被表明與新藥獲批的適應癥相關。

▲2021年批準的50款新藥其作用機理與證據類型，點擊圖片可觀看大圖（數據來源：參考資料[1]；藥明康德內容團隊制圖）

研究人員們在文中指出，這一趨勢在腫瘤學領域中非常明顯，這或許得益于對腫瘤基因組了解的不斷加深。具體來看，2021年有四款針對EGFR、KRAS、FGFR2體細胞變異的肺癌或膽管癌療法獲批，其中治療帶有KRAS G12C突變非小細胞肺癌的sotorasib引人關注。這不僅是第一款針對KRAS突變的療法，還非常特異地針對其中的一種變異，可謂是精準醫學的極佳體現。

利用人類遺傳學數據對患者進行分層不僅是腫瘤學領域的常見做法，也越來越多地被運用于罕見的孟德爾遺傳病上。比如治療杜氏肌營養不良癥（DMD）的反義寡核苷酸療法casimersen，針對的就是適合使用外顯子45跳躍的策略進行治療的患者——大約有8%的DMD患者適于這種治療策略。

▲腫瘤學領域具有人類遺傳學證據支持的藥物占比更高（數據來源：參考資料[1]；藥明康德內容團隊制圖）

作者們同時指出，人類的遺傳學數據并不總是一目了然。以最常被使用的工具之一GWAS為例，在新藥發現的過程中，要準確解讀GWAS的信號，必須同時結合其他遺傳學和功能基因組數據，也需要擁有對于特定疾病的臨床知識。文中研究人員們提到治療慢性腎病的NR3C2拮抗劑finerenone就是典型的案例。GWAS和功能基因組學分析表明NR3C2的一個變異與微量白蛋白尿有關，這正是慢性腎病的早期征兆之一。這個例子也表明倘若能將特定變異與機理進行聯系，并評估其臨床相關性，可能有助于確定靶點。

另外一個例子則是IFNAR1拮抗劑anifrolumab，它在2021年獲批治療系統性紅斑狼瘡（SLE）。事實上，并沒有遺傳學證據直接表明IFNAR1與這一疾病有關聯，但IFNAR1還可以與一種叫做TYK2的激酶結合，而后者的一些變異與SLE具有關聯性。這個案例也表明，一些非直接的證據也能用于靶點的選擇。想要做到這一點，需要我們獲取更多關于疾病通路和網絡的數據，以真正理解疾病。

在文章的最后，作者們指出盡管遺傳學證據未必影響到了所有藥物背后的相關決策，但能擁有這些證據，總是能幫助藥物研發人員回過頭去理解其療法的效果與安全性，并協助建立起因果關系。隨著時間推移，當綜合藥物的開發成功/失敗情況，以及有/無遺傳學的證據支持，我們能更全面地理解這一信息對于新藥開發成功率的意義。

參考資料：

[1] David Ochoa et al., (2022), Human genetics evidence supports two-thirds of the 2021 FDA-approved drugs, Nature Reviews Drug Discovery, doi: https://doi.org/10.1038/d41573-022-00120-3

[2] Nelson, M., Tipney, H., Painter, J. et al. The support of human genetic evidence for approved drug indications. Nat Genet 47, 856–860 (2015). https://doi.org/10.1038/ng.3314

[3] Two-Thirds of 2021 FDA-Approved Drugs Supported with Genetic Data, Retrieved July 8, 2022, from https://www.biospace.com/article/two-thirds-of-2021-fda-approved-drugs-supported-with-genetic-data/