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早在 1835 年，德國植物學(xué)家雨果·馮·莫爾 (Hugo von Mohl) 首次在顯微鏡下發(fā)現(xiàn)了綠藻的細(xì)胞分裂。在大約一個世紀(jì)后，庫爾特·米歇爾(Kurt Michel) 首次通過相差顯微鏡拍攝到細(xì)胞分裂。時至今日，我們對于細(xì)胞分裂的認(rèn)知仍為：哺乳動物中體細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂，而生殖細(xì)胞進(jìn)行減數(shù)分裂。1953 年，沃森和克里克發(fā)現(xiàn)了 DNA 雙螺旋結(jié)構(gòu)，為 DNA 中蘊(yùn)含的遺傳信息的傳遞提供了解釋，即在有絲分裂過程中，雙螺旋的 DNA 會首先進(jìn)行解旋和復(fù)制，復(fù)制好的 DNA 會均分到兩個子細(xì)胞中去。

但在最新的 Nature 有一項(xiàng)顛覆認(rèn)知的發(fā)現(xiàn)：斑馬魚幼魚中一些表面上皮細(xì)胞 (surface epithelialcell, SEC) 無需進(jìn)行 DNA 復(fù)制，即可進(jìn)行分裂。研究者們將這種獨(dú)特的分裂方式命名為“asynthetic fission”，即“無合成分裂”。（asynthetic是個人造新詞，即“合成的synthetic”前面加一個否定前綴，意味這種分裂無需 DNA 合成，小編譯為“無合成分裂”）

同期 Nature 進(jìn)行了評述和解讀

以下為這篇文章的解讀：

小孩長大皮膚相應(yīng)擴(kuò)張，背后的生物學(xué)機(jī)制是怎樣的？

我們的身體和器官有表皮組織作為屏障，即保證其相對獨(dú)立性，又免受各種外來物質(zhì)的侵?jǐn)_。我們從小孩長到大人，體積變大了，那么各種器官和組織的表皮也要相應(yīng)地增大，但表皮組織的擴(kuò)張與器官或生物體生長速率間的一致性的生物學(xué)機(jī)制，還不是很清楚。

在小鼠皮膚外層中的研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)械的拉伸可以觸發(fā)表皮干細(xì)胞的增殖，細(xì)胞擁擠造成的側(cè)向擠壓會促使它們向終末分化細(xì)胞進(jìn)展，并不在分裂。這種機(jī)制讓表皮的生長與組織不斷增長的需求相匹配。這些都是細(xì)胞層面的研究，在活的生物體中，這種機(jī)械控制的生長還沒有被定量地分析過。

模型和方法

發(fā)育過程中的斑馬魚幼魚的表皮細(xì)胞與哺乳動物胚胎在很多方面都很像：都有多層的結(jié)構(gòu)，包括基底前體細(xì)胞（在組織底層的表面上皮細(xì)胞的前體），可以產(chǎn)生分化的基底上層細(xì)胞。在哺乳動物中，表面上皮細(xì)胞有一層薄的，不透明的最外層死細(xì)胞殘骸，即我們熟知的角質(zhì)層細(xì)胞；而斑馬魚中，這個表面層包含分化的，具有活力的表面上皮細(xì)胞，由黏液覆蓋。這使得這些幼魚通體透明，為高分辨率光學(xué)顯微鏡觀測整個生物體提供了絕佳的條件。

臺灣"中研院"的 Chen-Hui Chen 團(tuán)隊借助斑馬魚皮膚的這一特性，使用一種多種顏色細(xì)胞標(biāo)簽策略 Palmskin（這種方法是在此前 Brainbow 技術(shù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行的改進(jìn)版），通過熒光蛋白組合在表面上皮細(xì)胞中的特異性表達(dá)，研究者們可以在身體發(fā)育過程中分析細(xì)胞的形狀，追蹤細(xì)胞系來研究它們的動態(tài)行為。

整條魚的都被標(biāo)記上

可以對細(xì)胞進(jìn)行定量的分析

顛覆性發(fā)現(xiàn)——無合成分裂

隨著斑馬魚幼魚的生長，它們身體表面的需求也在相應(yīng)地增長。此前的研究發(fā)現(xiàn)，基底干細(xì)胞或前體細(xì)胞的分裂能夠較好地滿足這種需求，而終末分化的表面上皮干細(xì)胞不會再分裂。然而，在這篇最新的 Nature 中，研究者發(fā)現(xiàn)有相當(dāng)數(shù)目的表面上皮細(xì)胞也可以分裂。這些分裂以一種雙向的方式沿著胚胎的“前后”生長軸。

與此前的工作一致，研究組看到并沒有進(jìn)行 DNA 復(fù)制。然而，他們發(fā)現(xiàn)在不復(fù)制它們的遺傳物質(zhì)的情況下，表面上皮細(xì)胞依然可以進(jìn)行兩輪的分裂，產(chǎn)生四個子細(xì)胞。在分裂過程中，DNA 含量和細(xì)胞尺寸成比例地衰減。作者將這種分裂的模式稱為“asynthetic fission 無合成的分裂”，因?yàn)樾录?xì)胞模塊的合成過程似乎被最小化了。

Asynthetic fission無合成分裂過程：斑馬魚幼魚會快速生長，皮膚中表面上皮細(xì)胞必須快速增加，以維持生物體和外界的屏障。擴(kuò)增皮膚的張力導(dǎo)致了它們分裂，而無需復(fù)制DNA。子細(xì)胞比母細(xì)胞更小，含有更少的生物材料。但加起來有更大的總表面積。

這項(xiàng)研究的重要意義

這種現(xiàn)象非常驚人，因?yàn)檫@種現(xiàn)象出現(xiàn)在健康生物體中。進(jìn)行正常有絲分裂的細(xì)胞，需要通過一系列嚴(yán)格的質(zhì)量控制和檢查點(diǎn)，來保障 DNA 被很好地復(fù)制和分開；如果 DNA 沒有被完全復(fù)制，那么有絲分裂會被阻斷。在哺乳動物中，不進(jìn)行 DNA 復(fù)制就進(jìn)行分裂的現(xiàn)象還沒看到。此前，在早期胚胎的特定類型（比如蛙和果蠅）中的細(xì)胞，在 DNA 復(fù)制的抑制劑處理后，還可以分裂；但是“無合成分裂”是如此與眾不同的，因?yàn)樗霈F(xiàn)在生理狀態(tài)下，沒有額外的干擾。

進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)，在在幼魚發(fā)育的快速擴(kuò)張期，“無合成分裂”水平最高；這一時期，增長的表皮覆蓋的需求也最強(qiáng)。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，在斷鰭后的組織再生過程中，“無合成分裂”也會出現(xiàn)。研究者還把它們養(yǎng)到不同的密度（在固定體積的水中魚越多，生長速率越慢），通過實(shí)驗(yàn)來操控幼魚的生長速率。這種操縱導(dǎo)致了表面上皮細(xì)胞分裂速率的變化。這些數(shù)據(jù)一起揭示，“無合成分裂”提供了一種靈活的方式來調(diào)控表面上皮面積。

作者還觀察到，四個子細(xì)胞的總體積與起始母細(xì)胞的相匹配。有了這個基礎(chǔ)，它們用一個簡單的數(shù)學(xué)模型，他們預(yù)測“無合成分裂”可以有效增加表面上皮細(xì)胞的表面積。令人驚訝的是，然而，細(xì)胞的分裂需要更長的時間，比基底表皮細(xì)胞的有絲分裂。那么問題來了，“無合成分裂”相比非分裂的細(xì)胞拉升或攤平的機(jī)制增加它們的表面積，有什么優(yōu)勢呢？一個可能的解釋是，發(fā)生在拉升方向上的細(xì)胞分裂可以快速降低組織的機(jī)械應(yīng)力，這種機(jī)制在哺乳動物細(xì)胞培養(yǎng)和早期斑馬魚胚胎發(fā)育過程中就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)。

機(jī)械敏感的離子通道蛋白 Piezo1 可調(diào)控“無合成分裂”

基于此前研究表面拉升和生長的研究，作者提出了這一的假說：生物體生長產(chǎn)生的組織張力的累積可以控制“無合成分裂”。應(yīng)力感應(yīng)器的主要成員是機(jī)械敏感的離子通道蛋白Piezo1。研究者發(fā)現(xiàn) Piezo1 的激活可以導(dǎo)致表面上皮細(xì)胞中“無合成分裂”的顯著增加，而 Piezo1 的表達(dá)抑制可以減弱分裂，這說明 Piezo1 介導(dǎo)的應(yīng)力感應(yīng)可以控制“無合成分裂”。有趣的是，在 Piezo1 被抑制的幼魚中顯示出正常身體生長速率，盡管缺少了“無合成分裂”。那么問題又來了，基底前體細(xì)胞的分裂速率（這可能作為一種補(bǔ)充的機(jī)制來產(chǎn)生更多的細(xì)胞）是否增加了？或者是否有其他適應(yīng)性的生長機(jī)制存在？

展望

理解“無合成分裂”的更多細(xì)節(jié)非常重要。研究者發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)或調(diào)控它們的酶的化學(xué)抑制，并不會顯著影響“無合成分裂”。然而，這些藥物的系統(tǒng)性副作用使得研究者無法在幾個小時內(nèi)進(jìn)一步研究它們對表面上皮細(xì)胞的影響。在將來，對表面上皮細(xì)胞中的細(xì)胞周期調(diào)控因子的遺傳操縱，有助于鑒定這種分裂模式是否真的獨(dú)立于細(xì)胞周期調(diào)控和檢查點(diǎn)。此外，表面上皮細(xì)胞中 Piezo1 觸發(fā)的分子機(jī)制還不清楚。最后，這種機(jī)制是否存在于其他組織和生物中，還有待進(jìn)一步研究。

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